Zentrale Forschungsfelder

Die Lifespan Neural Dynamics Group (LNDG) konzentriert sich auf diese Forschungsfelder in ihrem Bemühen zu verstehen, wie und warum das menschliche Hirn von Moment zu Moment so fluktuiert.

Entwicklung über die Lebensspanne

Abnahme der neuralen Dynamik mit dem Alter

Frühere Theorien des Alterns, insbesondere des altersbedingten Abbaus der Kognition, führten traditionell Funktionsabnahmen auf eine Form von vermehrtem „neuronalem Rauschen“ zurück, das die effiziente Informationsverarbeitung stört (z.B. Crossman & Szafran, 1956; Welford, 1965). Diese frühen Theorien wurden jedoch selten durch die direkte Untersuchung von Hirnsignalen einzelner Probanden geprüft. Unsere bisherige In-vivo-Arbeit zeigt durchgängig, dass im Allgemeinen die Variabilität der Hirnsignale von Moment zu Moment bei älteren Menschen mit niedrigerer kognitiver Leistung geringer ist als bei leistungsfähigeren jüngeren Erwachsenen (z.B. Garrett et al., 2011, 2015; Garrett, Samanez-Larkin et al., 2013; Waschke, Kloosterman et al., 2021). Insgesamt versucht unsere Gruppe zu verstehen, warum gesunde, leistungsfähigere Gehirne hochgradig dynamisch sind (Anpassungsfähigkeit, Umfang der Dynamik, Multistabilität?), und wie sich dies mit der Entwicklung und dem Alter ändert.

Kognition

Verhaltensrelevanz neuronaler Dynamiken

Unser Interesse an den Beziehungen zwischen Kognition und der Variabilität von Hirnsignalen ist breit gefächert und umfasst einfache und komplexe perzeptuelle Entscheidungen (z.B. Kloosterman et al., 2019, 2020), intern vs. extern modulierte Zustände (z.B. Grady & Garrett, 2018), Arbeits- (z.B. Garrett et al., 2015) und Langzeitgedächtnis (Waschke et al., 2023, bioRxiv) sowie Verstärkungslernen mit einer Vielzahl von Reiztypen, kognitiven Leistungsmetriken und Modellparametrisierungen. Ganz allgemein stellen wir fest, dass Personen, die Informationen besser verarbeiten, eine höhere Variabilität der Hirnsignale aufweisen und dass sich die Signalvariabilität einer Person parametrisch an Veränderungen der Aufgabenstellung anpassen kann (Garrett et al., 2014, 2015; Garrett, Kovacevic et al., 2013). Weiterhin untersuchen wir, ob die Variabilität der Hirnsignale Ausdruck der flexiblen Anpassung von Zuständen des Gehirns sein kann, die eine wahrscheinlichkeitsbasierte Suche nach einem optimalen Zustand angesichts unerwarteter oder erwarteter Umweltveränderungen erlaubt (siehe Garrett, Samanez-Larkin et al., 2013; Waschke, Kloosterman et al., 2021).

Strukturelle/Funktionelle Vernetzung

Symbolbild, das eine Darstellung von Gehirnaktivitäten zeigt — © Roger Harris / Science Photo Library / Universal Images Group

© Roger Harris / Science Photo Library / Universal Images Group

Dass unser neuronales System auf ein breites Repertoire von Hirnzuständen/Netzwerken zugreifen kann, wenn Variabilität vorhanden ist, trägt als theoretisch und rechnerisch begründeter Faktor zu den Auswirkungen der Hirnsignalvariabilität bei (Deco et al., 2009, 2011; Garrett, Samanez-Larkin et al., 2013). Dementsprechend kann sich ein gesundes, gut entwickeltes Gehirn (wie beispielsweise bei jungen Erwachsenen) bei geänderten systemischen oder ökologischen Anforderungen effizienter umstrukturieren, weil es flexibler ist, weil es sich effizient wie erforderlich umgestalten kann. Unter der Annahme, dass nodenbasierte Signalvariabilität ein dynamisches System widerspiegelt, das sich ständig in Hinblick auf Stärke und Richtung neu strukturiert, wird klar, dass eine genaue Messung der Dynamik auf Netzwerkebene erforderlich ist, um die Grenzen der nodenbasierten Dynamik zu bestimmen. Wir untersuchen diese Fragen im Rahmen der LNDG eingehend. Der Versuch, die temporale nodenbasierte Dynamik mit Wirkungen auf Netzwerkebene zu verknüpfen (e.g., Garrett et al., 2018), ergab, dass die überwiegende Mehrheit der lokalen zeitlichen Variabilität eher die Netzwerkkommunikation und -integration widerspiegelt als ein lokales „Rauschen“. Zugleich können einzelne Noden eine dynamische Aktivitätskaskade über ganze Netzwerke auslösen, was darauf hinweist, dass einzelne Noden für das Verständnis der übergreifenden Netzwerkaktivität entscheidend sein können (Krohn et al., 2023). Der Thalamus wies ein einzigartiges und grundlegendes variabilitätsbasiertes Profil dafür auf, wie das Gehirn über Skalen integriert, und stellt damit eine wesentliche anatomische Struktur für zukünftige LNDG-Untersuchungen der Entstehung und Mechanismen zeitlicher Variabilität des Gehirns in Ruhe und bei Aufgabenerfüllung dar (z.B. Garrett et al., 2022, bioRxiv). Diese Perspektive wurde in unserem kürzlich in Nature Reviews Neuroscience erschienenen Artikel zur Zukunft der Bildgebung des Thalamus beleuchtet (Shine et al., 2023).

Neuromodulation

Neurochemische Grundlagen für neuronale Variabilität

Wir möchten Theorien zur dopaminbasierten neuronalen „Präzision“ (z.B. Ballo et al., 2012; Coull et al., 2012; Friston, 2010) und Dynamik mit Auswirkungen der Hirnsignalvariabilität verknüpfen. Es ist ein interessantes Paradoxon, dass die Variabilität der Hirnsignale für gesunde neuronale Systeme funktional scheint, man aber davon ausgeht, dass die optimale Dopamin-Funktion im Allgemeinen engere Grenzen für die zeitliche Kodierung bedeutet. Wir kooperieren derzeit mit verschiedenen europäischen Forschungsgruppen, um zu untersuchen, wie sich bei Arbeitsgedächtnis und Verstärkungslernen Dopaminagonisten, -antagonisten und PET-basierte Dopaminbindungspotenziale auf dieHirnsignalvariabilität bei jungen und älteren Erwachsenen auswirken. Dabei haben wir festgestellt, dass Dopaminagonismus die BOLD-Variabilität bei älteren Erwachsenen erhöht (Garrett et al., 2015, PNAS), Dopaminantagonismus die BOLD-Variabilität bei jüngeren Erwachsenen verringert (Garrett et al., in Vorbereitung) und Dopaminbindung (mit PET-Bildgebung) hirnregionenabhängig mit BOLD-Variabilität korreliert (Guitart-Masip et al., 2016; Garrett et al., 2022, bioRxiv). Dopamin ist somit weiterhin ein primäres neurochemisches Ziel innerhalb der Gruppe, wobei wir unsere Interessen auf Noradrenalin (z.B. als Modulator von Unischerheit; Kosciessa et al., 2021) und auf Glutamat/GABA-Systeme (z.B. Zustandskonfiguration durch Anregung/Hemmung; Lalwani et al., 2021; Lalwani et al., 2022, bioRxiv) ausgedehnt haben.

Transkranielle Stimulation

Können wir mangelnde Dynamik stärken?

Unsere ersten Studien in diesem Bereich konzentrierten sich auf die direkte Aktivation stochastischer Resonanz, die klassischerweise beobachtet wird, wenn ein zusätzliches Rauschen es ermöglicht, Inputsignale besser im Gehirn zu erkennen. Traditionell wurde dem Nervensystem „Rauschen“ experimentell auf unterschiedliche Art verabreicht, beispielweise über rauschende periphere visuelle/taktile/auditorische Reize (z.B. Collins et al., 1996; Wells et al., 2005). Es fehlte jedoch ein Beweis dafür, ob und wie dieses peripher applizierte „Rauschen“ das Gehirn erreichte. Alternativ bieten transkranielle Stimulationsmethoden (tRNS) einen direkteren Zugang zur Hirnrinde und wecken unser Interesse an gleichzeitiger tRNS-Bildgebung, um Zusammenhänge zwischen Stimulation und Hirnsignaldynamik zu untersuchen. Insgesamt versuchen wir, tRNS als „kausale“ Technik zur Wiederherstellung schwacher Variabilitätsniveaus von Hirnsignalen bei älteren Erwachsenen einzusetzen.

Methoden

Messverfahren

Wir entwickeln und verwenden Methoden zur Messung der Variabilität von Hirnsignalen und gehen über allgemeine Varianzmessungen hinaus, um gezieltere Fragen zur Art der Varianz zu stellen (z.B. spektraler Inhalt und Struktur, Zeitverzögerungseinbettung). Wir sind außerdem an diskreten Mustern in Gehirnsignalen (z.B. Entropie) interessiert und wie diese mit der Gesamtvarianz in Beziehung stehen (Grandy et al., 2016). Zum Beispiel arbeiten wir kontinuierlich daran, die Schätzung der Multiskalenentropie zu optimieren, die varianzbasierte Verzerrungen aus der Berechnung eliminiert (Kloosterman et al., 2020; Kosciessa, Kloosterman et al., 2020), so dass die Entropie direkt mit der oszillatorischen Dynamik innerhalb einer Person verglichen werden kann (z.B. Kosciessa, Grandy et al., 2020; Kosciessa, Kloosterman et al., 2020).

Statistische und computergestützte Modelle

Wir haben ein großes Interesse an multivariaten Modellen (z.B. Techniken auf der Basis von Singular Value Decomposition [SVD]), die es am besten ermöglichen, verschiedene Korrelate der Dynamik von Hirnsignalen gleichzeitig zu untersuchen. Derzeit erforschen wir, wie SVD-Modelle im Rahmen von Mixed-Modelling optimiert werden können, um die parametrische kognitive Leistung (als latente Variable) mit parametrischer aufgabenbasierter Hirnsignaldynamik zu verknüpfen (z.B. Garrett, Kovacevic et al., 2013; Garrett et al., 2015). Wir entwickeln auch kontinuierlich multivariate Modelle für das gesamte Gehirn, die verschiedene bildgebende Verfahren verbinden (z.B. ASL und BOLD; Dopamin-PET und BOLD; EEG und BOLD; DWI und BOLD; z.B. Garrett et al., 2017; Burzynska et al., 2013).

Wir nutzen und entwickeln verschiedene Computermodelle vom Gehirn und Verhalten. So haben wir beispielsweise das HMAX-Modell des ventralen visuellen Kortex genutzt, um abzuschätzen, wie die Komplexität visuellen Inputs die neuronale Variabilität während der Wahrnehmung beeinflussen kann (Garrett et al., 2020; Waschke et al., 2022, bioRxiv). Mit Blick auf Verhalten haben wir individuelle belohnungsgetriebene perzeptuelle Entscheidungen durch ein hierarchisches Drift-Diffusions-Modell simulieren können (e.g., Garrett et al., 2022, bioRxiv; Kloosterman et al., 2019; Kosciessa et al., 2021). Wir setzen nun verschiedene Modelle des Verstärkungslernens in einer Vielzahl von probabilistischen belohnungsbasierten Paradigmen ein.

Software-Entwicklung

Ein wichtiges Ziel unserer Arbeit ist es, die zukünftige Untersuchung der Variabilität von Hirnsignalen im Bereich der Bildgebung durch Open-Source-Software zu unterstützen. Derzeit ermöglicht noch kein Auswertungsprogramm eine umfassende Analyse der Hirnsignalvariabilität. Aus diesem Grund entwickeln wir eine fMRI-basierte Variability Toolbox (VarTbx) für SPM, die ereignisbezogen und im Blockdesign genutzt werden kann. Nach dem Vorbild einer Level-1-Analyse ermöglicht unsere Toolbox SPM-Anwender*innen (oder Matlab-Anwender*innen im Allgemeinen), jegliche vorverarbeiteten fMRI-Daten zu importieren, aus einer Reihe von verschiedenen Variabilitätsmaßen auszuwählen und sich daraus individuelle Karten zur weiteren Analyse innerhalb des SPM-Standard-Level-2-Moduls (oder anderswo) ausgeben zu lassen. Die erste Version von VarTbx steht nun zur Verfügung. Wir unterstützen Open Science, indem wir alle Codes und Algorithmen auf unserer Webseite und dem LNDG Github repository bereitstellen.

Literatur

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Garrett, D. D., Nagel, I. E., Preuschhof, C., Burzynska, A. Z., Marchner, J., Wiegert, S., Jungehülsing, G., Nyberg, L., Villringer, A., Li, S.-C., Heekeren, H. R., Bäckman, L., & Lindenberger, U. (2015). Amphetamine modulates brain signal variability and working memory in younger and older adults. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112, 7593–7598. https://doi.org/10.1073/pnas.1504090112

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Akronyme

ASL: Arterial spin labeling

BOLD: Blood oxygenation level dependent (BOLD) imaging

DA: Dopamine

DWI: Diffusion-weighted magnetic resonance imaging

EEG: Electroencephalography

fMRI: Functional magnetic resonance imaging

GABA: Gamma-aminobutyric acid

PET: Positron emission tomography

SPM: Statistical parametric mapping

VarTbx: Variability Toolbox